Toxikológia živočíchov
Obsah
OS a toxicita
VOĽNÉ RADIKÁLY
- Atómy, molekuly alebo ich fragmenty, ktoré majú 1 alebo viac nespárených elektrónov a sú schopné samostatnej existencie
- Krátka životnosť
- Mimoriadne vysoká reaktivita
- Kontakt s neradikálovou molekulou: odtrhnutie e- → radikálové reťazové reakcie
Produkcia voľných radikálov
Fyziologické funkcie:
- Fagocytóza
- Bunková komunikácia
- Oxidačné a hydroxylačné reakcie (detoxikácia)
- Karboxylačné reakcie: syntéza protrobmínu
- Syntéza nukleových kyselín
- Samčia reprodukcia (kapacitácia, hyperaktivácia, akrozómová reakcia)
- Udržiavanie cievneho tonusu a krvného tlaku
Oxidatívny stres
Narušenie rovnováhy dvojice systémov oxidant-antioxidant v prospech prooxidanta, ktoré spôsobuje poškodenie
- Neschopnosť vychytávať voľné radikály
- Neschopnosť opraviť vzniknuté poškodenie
ANTIOXIDANTY
- Látky, ktoré zabránia oxidácii inej zlúčeniny oxidantom tým, že sa samé oxidujú
- Zlúčeniny, ktoré v reakcii s oxidantom tvoria relatívne stabilné a netoxické produkty
- Ochrana pomocou:
- Prevencie
- Vychytávania
- Reparácie
- 2 kategórie
- Enzymatické (SOD, CAT, GPx)
- Neenzymatické (vitamíny C, E a A, albumín, karotenoidy, flavonoidy, polyfenoly, etc.)
Enzymatické antioxidanty
- Superoxiddizmutázy
- Kataláza
- Glutatión peroxidázy
Neenzymatické antioxidanty
- Glutatión
- Vitamín C
- Vitamín E
- Albumín
- Taurín
- Kyselina močová
- Bilirubín
- Polyfenoly
- Flavonoidy
INTOXIKÁCIE ŤAŽKÝMI KOVMI A OS
- Afinita k „podeleniu“ sa o e- → kovalentné väzby, primárne s –SH skupinami
- GSH
- enzýmy
- Zámena za stopové prvky v aktívnych centrách enzýmov
Olovo
- Lipidové membrány
- ↓fosfatidylcholín
- Zmena zloženia PUFA kyselín
- Zmena zloženia membrán →
- zmena integrity a permeability →
- ↑ citlivosť voči peroxidácii lipidov
- Hemolýza
- Antioxidanty
- Deštrukcia disulfidickej väzby Gr
- Vytlačenie selénu z aktívneho centra GPx
- Deštrukcia hému: nízka aktivita CAT
Kadmium
- Alterácia GSH
- Oxidácia plazmatických a mitochodnriálnych membrán
- Antioxidačné enzýmy
- SOD a CAT
- Hemoxygenáza-I, Glutatión-Stransferáza
Arzén
- Priama produkcia hydroxylového radikálu
- Nepriamo
- Poškodenie SOD, CAT, GSH
- Oxidácia DNA
Ortuť
- Sulfhydrylová aktivita: priama deštrukcia GSH
- Inhibícia mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie
- Alterácie v Ca2+ homeostáze
- Zámena za Fe/Cu vo väzobných centrách enzýmov → urýchľovanie produkcie voľnýchradikálov ň
Meď a železo - dvojsečný meč
- Meď
- Kofaktor enzýmov dýchacieho reťazca
- Súčasť superoxiddizmutáz
- Železo
- Syntéza nukleových kyselín a proteínov, syntéza energie, bunkové dýchanie, proliferácia a diferenciácia
- Súčasť katalázy
HERBICÍDY A OS (PARAQUAT, DIQUAT)
- Vstupujú do cyklických oxidačno-redukčných procesov
- Redukcia za účasti NADPH (donor redukčných ekvivalentov)
- Tvorba voľných radikálov
- O2 → superoxid → hydroxylový radikál
- Pľúca: najcitlivejší orgán
- Deštrukčná fáza
- Proliferačná fáza
- Fibróza pľúc
Organofosfáty a OS
- Oxidatívna inhibícia hydroláz esteru kyseliny karboxylovej: Acetylcholínesteráza (AChE)
- Lipidová peroxidácia mozgového tkaniva a erytrocytov, mozgové záchvaty, nekróza nervového tkaniva
Organochloridy a OS (DDT, cyklodiény, hexachlórcyklohexán)
- Akumulácia v tukoch: intenzívna lipidová peroxidácia (krv, nervové a mozgové tkanivo)
- Reprodukčné orgány: endokrinná disrupcia, alterácie génov pre reprodukčné hormóny
- Pečeň: hepatotoxicita → zápal, oxidačné mediátory
- Deštrukcia komponentov glutatiónového cyklu
Mykotoxikózy a OS
- Primárny enzým detoxikácie mykotoxínov: cytochróm P450 (mitochondrie, mikrozómy)
- Primárny mechanizmus
- toxicity: lipidová peroxidácia, rozklad GSH
- mitochondriálna dysfunkcia, apoptóza
Nádorové Ochorenia a OS
Primárny mechanizmus ROS-onkogenézy:
- mutácie DNA
- 8-hyroxydeoxyguanozín
- Delécie génov pre Cu/Zn SOD, GPx1/2, peroxiredoxíny
- Iniciácia
- Poškodenie DNA
- Min. 1 replikácia DNA pre deaktiváciu reparačných mechanizmov
- Promócia
- Expresia latentných bunkových latentných fenotypov (proliferácia, blokácia apoptózy)
- Progresívna fáza
- Ireverzibilná zmena buniek na malígne
OS v procese karcinogenézy
OS sa zúčastňuje na:
- Proliferácii: vplyv na signálne proteíny (Nrf2, Ras, Raf, MAP-kinázy, p53)
- Metastázovaní: proces epiteliálno- mezenchymálnej tranzície (TGF-β, MMP-3/matrixová metaloproteináza)
- Angiogenéze:
- VEGF/vaskulárny endotelový rastový faktor, FGF, PDGF, IL-8 → hypoxia
- voľné radikály umožňujú malígnej bunky prežiť
OS, onkogény, tumor-supresorové a stabilizačné gény
- Proto-onkogény (Ras, myc, src, etc.): proteíny pre rast a diferenciáciu – Kontrolované tumor- supresorovými génmi (p53)
- Stabilizačné gény: proteíny pre stabilizáciu a opravu DNA
- Aktivácia prooxidačných (NADPH oxidázy-Nox1- Nox5) a deaktivácia antioxidačných génov (Nrf-2, Nf-κB)